Primeita temporada
O irmão de Michael Scofield, Lincoln Burrows, está no corredor da morte e será executado em alguns meses, após ser condenado por um assassinato, que Michael está convencido que Lincoln não cometeu. Michael decide assaltar um banco para ser preso e levado para a Penitenciária Estadual Fox River, o mesmo local onde seu irmão está a cumprir pena. Uma vez lá dentro, Michael — um engenheiro estrutural com as plantas da prisão tatuadas no corpo — começa a executar um elaborado plano para libertar Lincoln e provar sua inocência.
Segunda temporada
Nessa segunda temporada a fuga agora não é mais de uma cadeia, mas sim do país todo, pois agora são fugitivos procurados, tendo suas fotos divulgadas por todo os Estados Unidos, além da Companhia atrás dos irmãos. Veronica descobre a verdade de que o homem que Lincoln foi acusado de ter matado não está morto e tudo não passava de um plano da vice-presidente Caroline Reynolds. T-Bag tem uma de suas mãos amputadas durante a fuga e procura tratamento
Terceira temporada
Michael, T-Bag, Mahone e Bellick estão presos em uma prisão chamada Sona. Sara desaparece juntamente com LJ, que estão de reféns de uma agente da companhia chamada Gretchen, pois Michael foi colocado em Sona de propósito, com a missão de fugir de lá com James Whistler, um homem que a companhia quer do lado de fora. Nesse meio tempo, Michael tem problemas com o chefão da prisão Lechero (traduzido "Luchero", em português, pela Fox Film do Brasil). Gretchen dá orientações a Lincoln, dizendo que Michael tem sete dias para fugir de Sona, ou Sara e LJ serão executados. Sofia é a namorada de Whistler, e está disposta a ajudar Lincoln a salvar os seus entes queridos. Sucre começa a trabalhar de coveiro em Sona, para ajudar Michael a fugir.
Quarta temporada
Michael descobre que Sara ainda está viva e a reencontra. T-Bag, Sucre e Bellick conseguem sair de Sona, provocando um incêndio. Um policial da Agência de Segurança Nacional chamado Self, promete dar liberdade à Michael e seus companheiros(Lincoln, Sucre, Bellick, Mahone e Sara) se conseguissem pegar Scylla. Michael elabora então um plano para roubar, ou melhor, copiar os seis cartões e poder então invadir a Companhia e roubar a Scylla.
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